注射“基因剪刀”治疗罕见遗传病，患者28天内无明显不良反应，诺奖得主很激动
克服CRISPR目前临床最大挑战
明敏 发自 凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI
只有两种治疗药物的罕见遗传病，现在可以用CRISPR基因编辑治疗了。
最近，一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究表明：
在CRISPR基因编辑的理论基础上，研究人员将一种特制的治疗剂注入到患者体内，使其在肝脏中发挥作用。
成功让转甲状腺素蛋白淀粉样变性病（FTA）患者体内的有害蛋白质大幅减少。
也就是说，CRISPR基因编辑让这种会致人死亡的疾病踩下了恶化的刹车！
这一研究成果引发了医学界的震动。
2020年诺贝尔化学奖得主、CRISPR基因编辑技术开发人之一Jennifer A. Doudna教授就表示，这对患者而言，是一个重大的里程碑。
虽然这还只是比较前期的数据，但是它能够证明，我们现在已经能克服CRISPR目前在临床应用上最大的挑战——能够将其靶向运输到目标位置。
2011年普利策奖得主Siddhartha Mukherjee医生也表示：
在人体上进行CRISPR试验后，却没有很大的不良反应。这为白血病的基因编辑治疗提供了新的可能！
踩下疾病恶化的刹车
所以，CRISPR是怎样被应用在人类身上的呢？
首先要了解一下它要治疗的疾病——转甲状腺素蛋白淀粉样变性病（FTA）。
这是一种会危及人生命的罕见遗传病。
参与本次研究的患者Patrick Doherty表示，他的父亲就是死于这种疾病。
之所以会患这种疾病，是因为患者体内的部分基因发生了突变。
他们体内的转甲状腺素蛋白 (TTR) 发生错误折叠，变成了一种有害的蛋白质；这种蛋白质会主要在人体的神经和心脏上积累，导致患者出现神经性疼痛、手脚麻木和心脏病等病症。
目前，这种疾病还没有被治愈的可能；FDA（美国食品药品监督管理局）批准的可用于预防或延缓该疾病的药物仅有2种。
既然是基因上发生了问题，医学家们想到用CRISPR基因编辑技术来解决问题。
CRISPR基因编辑是利用一种名为Cas9核酸内切酶，来发现、切除、取代DNA中的特定部分。
在此理论基础上，研究人员制出一种可以降低血清中TTR（转甲状腺素蛋白）浓度的体内基因编辑治疗剂NTLA-2001。
他们将这种治疗剂注射到人体内，使其在肝脏中发挥作用。
NTLA-2001的载体是一种脂质纳米粒子（LNP）。
活性成分主要有两种：编码Cas9蛋白的mRNA和编码转甲状腺素蛋白（TTR）的单一向导RNA（sgRNA）。
研究人员将这一药物静脉注射到患者身上，LNP被载脂蛋白E（ApoE）吸收，通过系统循环直达肝脏。
科学家们还试图用它来治疗癌症、遗传性失明等疾病。
随后，Cas9 mRNA分子会在细胞内被翻译，产生Cas9内切酶。
TTR特异性sgRNA与Cas9内切酶相互作用，形成Cas9-sgRNA核糖核蛋白复合物。（如上图B）
然后Cas9-sgRNA核糖核蛋白复合物会进入细胞核，解开DNA双链螺旋并进入目标基因TTR序列，从而诱导TTR序列部分的DNA裂解。
这样一来，导致病变的基因就被成功剔除出去，也就阻止了功能性TTR蛋白的产生。（如上图C）
这项研究中，共有6位患者接受了治疗，年龄在46~64岁之间。
结果显示，随着注射药物中sgRNA浓度的增加，TTR mRNA被编辑的概率明显提高，TTR mRNA的表达率和TTR蛋白含量均明显下降。
在单次注射药物敲除TTR基因后28天，患者没有出现明显不良反应。
△0.1 mg/kg 剂量组
△0.3 mg/kg剂量组
第28天时，0.1 mg/kg 剂量组TTR蛋白平均下降52%，0.3 mg/kg剂量组TTR平均下降87%，其中一名患者TTR水平下降96%。
△两组TTR下降水平
而使用Patisiran药物治疗的对照组，TTR蛋白平均下降约81%。
CRISPR为医疗提供一种可能
虽然短期这项研究取得的结果非常令人兴奋，但是第一作者Julian Gillmore强调，必须对患者进行更长时间的治疗和监测，以确保治疗的安全性。
随着时间的推移，CRISPR是否会出现脱靶效应，还是个未知数。
目前，CRISPR已被证明对治疗镰状细胞病和β-地中海贫血有一定帮助。
科学家们还试图用它来治疗癌症、遗传性失明等疾病。
加州大学伯克利分校Fyodor Urnov教授表示：这项研究对于基因编辑在医学上的应用，是一个里程碑式的存在。他非常看好基因编辑的未来。
参考链接：
[1]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2107454
[2]https://www.npr.org/sections/health-shots/2021/06/26/1009817539/he-inherited-a-devastating-disease-a-crispr-gene-editing-breakthrough-stopped-it
[3]https://twitter.com/DrSidMukherjee/status/1409280964619124737
[4]https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/656/familial-transthyretin-amyloidosis
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