如何降低AI药物在临床试验时失败的概率？丨对撞派·圆桌实录

量子位的朋友们 2022-07-13 09:51:59 来源：量子位

量子位智库 发自 凹非寺
量子位 | 公众号 QbitAI

新药研发面临成本高、效率低、可创新空间有限等多重困境。

在传统研发思路外，AI制药给出了新的解法。

基于生物数据，AI制药能够在医药研发的各个环节中广泛搜索潜在目标，突破药物设计框架，提升靶点发现、化合物筛选、晶体结构预测等环节的效率。

随着更多新靶点、新化合物、甚至是全流程创新药物的发现，AI在相对传统封闭的制药行业逐渐成为创新共识。

但要可持续、乃至进一步发展，留给相关机构的问题还有许多。

在我国的大环境下，AI制药正面临怎样的机遇和挑战？AI制药创企的核心竞争力应当是什么？未来，我们该对这一领域抱有怎样的预期？

3月3日，量子位对撞派「AI制药」专题邀请到晶泰科技联合创始人兼AI负责人赖力鹏和晶泰科技首席科学官张佩宇，与我们一起深入交流相关问题。

对撞派：AI是如何在AI制药里面去体现自己的价值呢？里面的哪些节点更具备发展潜力，哪些又更有技术上的难度呢？

晶泰科技：药物研发的核心是实验试错与探索。一方面，AI可以通过虚拟的设计和计算，大量地省去实验的成本，从而缩短药物研发的周期。AI能更有效地以高度并行化的计算快速完成大量的数字化的探索、筛选、设计、试错，从而提高药物研发的效率。

另一方面，和传统的 CADD（计算辅助药物设计）相比，AI有它自己的特性，就是我们理解它最核心的功能和价值。差异化的价值体现在两个方面：

第一，AI是对复杂一些的生物过程很好的建模方式。药物研发既有微观分子层面的设计和模拟，也有病理或者人体内吸收代谢等这些宏观的现象的考虑，因此需要更好的数学模型来同时对这样跨尺度的问题和体系进行数字化的分析。基于数据驱动的机器学习、深度学习方法，能够有效地模拟一些复杂的生物学系统，与现有的计算模拟方法搭档，提供有力补充。

第二，AI其实是一个非常好的理解复杂数据的工具。在实践中，我们发现如果能够去建一些好的模型，对药物化学家和研发专家的知识起到很好的补充，就能发现一些人类很难发现的数据之间的规律，从而有机会设计出更好的药物。

我们目前认为AI制药在一些临床前研究的环节中有明确而巨大的应用潜力，因为这些环节针对的问题有相对清晰的定义和较丰富的数据积累，更适合快速地构建出高质量的模型，来帮助我们的专家加速研发的过程。

而更有挑战的节点，我认为可能一个是在下一个阶段如何利用 AI 的能力，重塑药物研发现的流程，把现在需要后期试错的一些研究环节前置，这样在早期就能对一个药物分子的更多关键属性进行综合评价，进一步提高这个药物的成功率。目前的AI制药已经实现了一部分研发的前置，让我们打破研发流程的线性时间局限，用算法的综合评价分析早早筛掉不适合成药的候选分子，从而降低后期的试错成本与风险。第二个挑战在于，如何利用AI突破一些现存的研发瓶颈问题，比如建立临床前研究和临床效果的相关性，用这种数据驱动的机器学习方法，在更早的AI药物设计中去提高临床成功率。

对撞派：比如说靶点发现，化合物的筛选，包括化合物的设计等等细分的环节上，采用AI制药会有比较明显的难度差别吗？

晶泰科技：有明显的难度差别。AI能够有效地落地，其中一个最关键的因素就是数据。

在早期研究中，比如靶点发现这个环节，基于分子或者基因组学的数据量是非常非常庞大的。当然，数量只是一个维度，更准确的是要看高质量的有效数据的数量，这也涉及了数据的一致性、标准化等很多基础的工作。

而在后续的药物研发环节中，前期化合物的数量和数据都会逐渐的减少。所以越早期，数据量越大，会更有利于AI工具的开发。但同时，验证周期也会越长，风险也相应提高，所以它是一体两面的平衡。比如靶点发现，可能需要向后推进到临床前和临床阶段，才能知道这个靶点的情况到底是怎么样的。靶点发现是一项复杂的研究，目前这一领域的企业更多集中在国外。

晶泰科技现阶段并不涉及靶点发现，而是专注于靶点验证和靶点之后、临床之前的这部分研究，因为在这些环节不涉及医疗数据，我们通过量化计算和内部的独立实验能力，可以自主产生高精度数据、搭建和验证模型，也建立了完善的研发流程，直接解决了AI因为缺少数据而难以落地的难题，这是我们进行AI药物研发的一大优势。

另外，人工智能研发，需要形成一个反馈的闭环。晶泰科技已经在内部建立了两百多人的合成和生物实验团队，与虚拟计算配合，可以针对特定靶点和分子快速获得高质量的研发数据，同时也开发了智能化的实验方法以建立大规模标准化数据反馈，从而形成数据积累与算法优化的反馈闭环和良性循环，以有限的实验与研发时间找到优质的药物候选。随着平台接触更多的研发案例，算法的准确度和适用范围也在持续提升。

对撞派：现在晶泰解决方案的一个矩阵是怎么样的？是如何一步步演变过来的呢？未来还会有怎样进一步的规划呢？

晶泰科技：我们最早切入的领域是药物分子的固态研究。我们认为公司首先要在一个细分的领域落地，要下沉到一个“线上+线下”，即计算和实验的结合，这样才能向客户验证我们的算法精确度，并有效迭代和优化。现在晶泰科技的业务涉及大、小分子的AI辅助药物发现以及小分子药物的临床前开发，为药企提供化学药、生物药的一站式研发服务。

晶泰科技最早提供的药物晶型预测服务是我们的拳头产品之一。通过计算预测，我们可以准确、全面地找到到药物分子可能的晶型和适合用于药物研发的优势晶型，帮助药企完成完备的专利布局。晶型的预测和实验验证相对简单直接，我们很快就向客户证实了我们的预测在精度、全面度、速度和结构复杂度上都显著优于同类解决方案，通过这一垂直的业务打开了国际市场，也获得了行业的高度认可和大药企的长期订单合作。

晶型预测服务的成功，其实是对晶泰平台底层算法与核心技术的验证。此后，我们把这些技术的应用领域拓展到了大小分子药物发现这样一个更大的市场，针对小分子、PROTAC和抗体等进行药物发现，开发了一系列的算法工具，对药物分子的多重关键药物性质进行预测和多目标优化，全面地筛选和评估分子候选，减少盲区，有效降低后续研发的风险。除了算法的设计、开发、验证，从18年开始，晶泰科技就开始建立自己的实验室，打造计算和实验结合的一体化能力，建立了药物分子设计、合成、测试的一站式研发闭环，让AI能更好地落地。

在基础研究方面，我们的团队自主研发了一系列的算法和工具，并坚持持续地创新投入。近两年，我们购买了冷冻电镜，结合AI结构预测等方法去确认靶点结构，从而让基于靶点结构的药物分子设计更加有的放矢。还建立了自己的DEL化合物库，结合AI采用多元的苗头化合物筛选手段，进一步扩大我们在药物发现领域的技术优势，让有潜力的新方法快速在我们的平台上发挥作用。

未来，我觉得 AI 在我们的药物研发平台上仍有很大的应用扩展的可能。比如细胞基因疗法这些领域，研发中正需要AI的数据分析、建模、预测等能力。应用场景有所不同，但是在底层方法上与我们现在所做的事情有很多共通点。

不论是流程开发还是药物分子的从头设计，AI已经在我们的研发实践中证实了它的价值，我们也在持续关注更多新技术与现有体系的结合，看怎么样能够用我们已经积累的技术和优势，更好地去帮助客户实现研发目标。

对撞派：AI制药领域现在是否普遍会存在一些公认的技术瓶颈？

晶泰科技：普遍公认的技术难点一方面是高质量数据的缺失，晶泰科技通过针对性实验与预测算法的紧密结合，已经建立了一套颇具成效的解决方案，可以独立获得针对性好的高质量数据。

另外一大挑战，是体外实验数据向体内实验迁移的能力。研发试验遵循体外实验、动物实验、人体实验的顺序层层推进。然而由于生物体内环境的复杂性，药物的体外实验数据往往很难良好地反映生物体内临床试验的结果。而动物模型实验的效果也比较难预测人体实验的效果。目前已有一些新的技术可以提高模型与最终临床表现间的相关性，尝试解决这个迁移性问题，比如说 3D 细胞模型和器官芯片等，我们也在与有这些技术的生物科技公司合作，探索如何更精确地在研发早期筛选出临床成功率高的分子，以解决这一长期困扰药物研发行业的瓶颈问题。

对撞派：业界还有一个比较普遍存在的质疑，大家会觉得说这个制药以药物为最终产物，整个研发过程还是非常漫长的。但 AI 是一个需要去不断地快速迭代，然后更新模型的这么一个技术手段。我们对于大家担心难以快速迭代这件事我们是如何看待的，又觉得可以怎么样去解决呢？

晶泰科技：从整个药物研发流程去看，这个周期确实是非常长。

但是药企在研发的从无到有之间，会设立很多的里程碑，每一个环节针对特定的问题，会有技术指标和产品的profile，有相应的benchmark ，环环推进。每个拆解的环节和里程碑的达成，都是一个有限且明确的验证迭代周期。我们在每个环节都可以实现快速的实验验证与反馈。随着AI的介入，目前的速度瓶颈主要是在合成和生物验证的实验部分，晶泰构建了一些智能化、高通量的实验的方案，来进一步加速这个反馈的过程。目前，AI从零到一，层层推进，最终找到理想的临床前候选分子的能力已经得到了反复验证。

在这个阶段积累了足够的经验和模型之后，当大量由AI发现的分子开始进入临床，我们就可以在更长的研发尺度上验证和迭代算法模型，去解决下一个阶段的问题。

对撞派：现在普遍出现两种AI制药的商业模式选择。很多AI制药的创企大多走类似CRO的模式，基于特定的管线项目与药企形成研发合作。同时也有一些药企在构建自有的研发管线，逐渐转型为药物公司。不知道两位老师是如何看待这两种路线的，他们各自的优劣势在哪？那除了去搭基于这个我们现在的AI工业平台的这么一个定位，晶泰可能未来会希望自己走向其中的哪一条道路呢？

晶泰科技：两条路线各有利弊。转型药企的AI制药公司面临更长的研发周期，更复杂的研发问题，高投入、高风险和高回报并存。而以类似于CRO的模式为药企提供研发合作，需要在聚焦单一技术与平台能力全面建设之间找平衡，探索差异化的发展方向，打造优势技术，还要面对产能天花板的问题。

晶泰科技的定位是平台公司，以技术平台赋能药物和新材料等领域的研发工作。作为行业里已经具备一定领先优势、也获得了大药企多番验证的技术合作方，我们选择不自己做管线，可以避开投资与资源密集、周期漫长、风险较高的临床研发环节，聚焦我们最擅长也最有优势的药物发现和临床前研究阶段，进行AI驱动的、计算密集型的研发工作。通过云计算与高通量实验技术与平台的结合，晶泰科技已经打造了一个可以同时支持上百个新药发现项目的智能药物研发平台与流程，有配套的专家团队支持，交付能力一再获得验证。我们希望以尽量广泛的合作加速更多创新药项目和客户管线，在算法平台越算越精确、效率越高的同时，形成药物创新平台的规模化效益，系统地缩短研发周期，在药物研发产业上游打开管线的源头活水，赋能整个制药行业。

对撞派：作为多年的从业者，两位老师会觉得AI制药现在大概在怎么样的一个行业发展阶段？如果我们用100分来做衡量的话，他现在的成熟度大约会在怎样的一个分数段？

晶泰科技：对生物医药来说，如果把AI制药发展进程分为三个阶段，我们现在就在1/3的进程——在现有的环节上面已经取得了一些AI技术应用的验证和突破，并且在实际管线的开发上积累了一些案例和数据，证实AI确实可以生成全新的分子骨架，可以实现研发效率的大幅提升。

从1/3到2/3，我们下一个阶段要做的就是已经经过验证的方法和流程，快速积累更多实践案例，获得对于AI药物研发的系统性的认知提升和技术的广泛产业应用。

从2/3再往下发展，在未来，AI可能可以帮助我们对于整个生物学过程、对于疾病的生理机制获得理解，产生更好的数字化模型来帮助我们在AI 的方法论和思维框架下，重新优化现有的药物研发流程。

不管是人工智能也好，其他技术也好，药物研发总要解决几个关键的问题：第一，找到合适的靶点；第二，根据靶点找到合适的分子；第三，有了这个分子以后，找到患者去做临床和上市。从我们的角度来看，按照AI制药发展的成熟度排序，AI在第二步，找到合适的药物分子这个应用上的成熟度相对较高。在第三步临床和上市方面，我们已经看到一些AI应用的尝试。而在第一步找合适的靶点方面，AI正在结合一些CRISPR的技术，相信这一领域的应用也会快速地发展起来。作为最早开始将AI技术应用于药物发现的公司，晶泰科技希望在AI 用于解决第二个问题的实践中起到探路者的引领作用，我们会长期坚持创新投入，关注新技术与新方向，发展智能化自动化等新技术和AI技术在药物产业中的应用落地。

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完整视频可戳链接观看：
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报告包含核心七大趋势：

这张图中详细解读了这份报告中的AI制药行业七大核心趋势：

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特别感谢：百图生科、答魔数据、段宏亮教授（浙江工业大学）、黄晶教授（西湖大学）、剂泰医药、晶泰科技、望石智慧、星亢原、西湖云谷智药、 英矽智能、星药科技、亿药科技（按首字母排序）。