用GAN创造新蛋白只需几周，大幅缩短制药周期 | Nature子刊
你以为GAN只能用来生成虚假的人脸吗？
子豪 发自 凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI
你以为GAN只能用来生成虚假的人脸吗？现在GAN又有了新用途。
它还可以用来生成功能蛋白序列。
这一工具叫做ProteinGAN，可以处理和学习不同的天然蛋白质序列，随后利用获取的信息生成新的序列。
值得注意的是，它应用于功能蛋白序列，减少了非功能蛋白序列的实验消耗；还有效保证了蛋白质活性；并且只需几周时间，可以显著提高药物研发的速度。
ProteinGAN由立陶宛维尔纽斯大学和瑞典查尔默斯理工大学共同开发，研究论文已经在Nature子刊《机器智能》上发表。
功能蛋白，是指携带能够完成人体的生理功能的蛋白质，它们主要完成人体的各种代谢活动。
蛋白质序列，通常表示为字母串，列出了氨基末端开始至羧基末端的氨基酸，其顺序最终决定蛋白质的3D结构、理化性质和分子功能。
蛋白质设计，可以分为结构预测、固定骨架设计、全从头设计三种。
不同于AlphaFold根据序列预测蛋白质结构，ProteinGAN是用于生成蛋白质序列。
过去的方法依赖于将随机突变引入蛋白质序列。但是这通常会导致蛋白质活性下降，甚至丧失，必须进行多轮昂贵且耗时的实验，设计过程非常缓慢。
因此，功能蛋白的设计一直是蛋白质工程的难题。ProteinGAN是怎样做到的？
基本原理
ProteinGAN模型包含两个部分：判别器和生成器。
△判别器和生成器的网络结构示意图
生成器网络通过给定的随机输入向量，生成蛋白质序列；
判别器网络区分生成的数据（例如：蛋白质序列）与真实数据，将二者进行比较并评分。
△ProteinGAN训练过程
能够生成多样化的蛋白质序列
为了评估模型的性能，研究团队用苹果酸脱氢酶（MDH）训练模型，并且通过计算生成序列和自然序列的相似性来评估训练进度，最终是二者达到高度的一致性。
模型生成的序列与天然蛋白质序列具相似的物理性质，显示出与天然序列高度相似的氨基酸组成：
对于每个生成的序列，从训练集中选择前100个匹配项。然后将选定的序列进行比对，并针对多重序列比对（MSA）中的每个位置，计算同源序列中氨基酸的频率。
红色的氨基酸表示在MSA中很少发生（<5％），而黄色的氨基酸表示在MSA中经常观察到。
右图显示了残基的出现（x轴）及其与蛋白质表面的距离（y轴），表明生成的序列残基跨越整个蛋白质结构。结果表明：
ProteinGAN能产生高度多样化的蛋白质序列。
并且，通过测量NADH（还原型辅酶）氧化后在340纳米处吸光度的下降程度，确定反应速率，得到结论：
生成的功能蛋白序列有24%可溶，表现出苹果酸脱氢酶（MDH）催化活性。
这意味着，ProteinGAN可能在医学和研究中有广泛应用，尤其是对于开发工业酶、抗体和疫苗等新型蛋白质药物等，有着巨大的潜力。
网友关注
对此，有网友认为：要谨慎地对待蛋白质工程的研究和应用。
“蛋白质设计的进步具有巨大的经济潜力，但是我们必须谨慎……
将新序列放入把一个新的序列放入质粒中进行表征是很容易的，但如果这个质粒进入野生细菌中，这些细菌可以用它来降解或合成化学物质，就会出现严重的问题。”
另一位网友回复道：
“这确实存在着很大的危险，但是新型蛋白的重要性不容忽视，我们必须保持谨慎和警惕，同时不能因陷入恐惧而退缩。”
研究团队表示，模型能够降低蛋白质工程设计的速度，降低酶催化剂的开发成本。目前，他们致力于提高模型稳定性，并且用AI生成的有机物解决塑料污染等问题。
ProteinGAN在GitHub上开源，感兴趣的读者可通过链接查看。
参考链接：
[1]https://www.nature.com/articles/s42256-021-00310-5
[2]https://github.com/Biomatter-Designs/ProteinGAN
[3]https://phys.org/news/2021-04-proteingan-adversarial-network-functional-protein.html
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