新冠病毒又被“扒掉一层皮”！西湖大学解析病毒细胞受体空间结构

郭一璞 乾明 2020-02-19 12:47:49 来源：量子位

郭一璞 乾明 发自 云凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI

新冠病毒入侵众多人类的身体后，一个叫ACE2的结构在学术圈突然火了。

作为一个人类身体细胞中本来就存在的结构，ACE2被纷纷指责：

就是你这个奸细，把新冠病毒带进了人体细胞！

虽然ACE2本身是人体细胞的正常结构，但它怎么就被新冠病毒“利用”了呢？

针对ACE2“容易被利用”的特点，要提供怎样的药物、怎样的治疗方式，才能拯救更多人呢？

首先，必须摸清ACE2的底细，搞清它的结构，才好对症下药。

现在，西湖大学把这件事做出来了。

ACE2：被新冠病毒“绑架”的细胞门把手

今天（2月19日）凌晨3点，西湖大学研究团队在预印版平台bioRxiv上线最新研究成果：利用冷冻电镜技术，成功解析新冠病毒受体ACE2的全长结构。

这也是全球第一次成功解析ACE2的全长结构。

有什么用呢？对抗疫特效药研发大有帮助。

ACE2，全称Angiotensin-converting enzyme 2，中文名称血管紧张素转化酶2。

主要生理作用是促进血管紧张素（一种控制血管收缩和血压的肽激素）的成熟，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。

只是，当病毒入侵时，ACE2就被病毒“绑架”了。

它是SARS冠状病毒（SARS-CoV）和人类冠状病毒NL63的受体，可以说是多数冠状病毒侵入人体的关键。

比如，当它被SARS冠状病毒“绑架”后，就会变成一个这个样子，像个大龙虾：

“龙虾钳子”的部分，就是SARS病毒的S蛋白，它和ACE2的PD部分紧紧地结合在了一起，这样，ACE2就被迫成为了“内奸”，引病毒入细胞。

而且，最近美国得克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队，还成功解析了新冠病毒的S蛋白结构，指出ACE2与新冠病毒的RBD之间的亲和力，比其与SARS病毒的RBD的亲和力高10-20倍。

也就是说，相比SARS，新冠病毒在“绑架ACE2”这件事儿上更得心应手。

这虽然还不能直接得出“新冠病毒传染性是SARS 10-20倍”的结论，但“亲和力”一项对比，也算为新冠病毒传染性之强，找到了科学依据。

西湖大学研究团队称：“在SARS病毒和‘新冠病毒’侵入人体的过程中，ACE2就像是‘门把手’，病毒抓住它，从而打开了进入细胞的大门。”

ACE2全长结构的解析，对于后续疫苗和抗病毒药物的研发，无疑提供了重要的结构生物学数据支撑。

“将有助于理解冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功能特征，对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有重要作用“，清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授解释。

此外，微博网友“三个大米袋”也给出了一个更形象的比喻：“就和知道锁孔长啥样然后照这个配钥匙。不然就要用无数个钥匙去试哪个可以开门。”

全球首次解析出ACE2的全长结构

根据西湖大学公布的资料，ACE2的全貌长这样：

上面的蓝色和灰白色部分，是ACE2的两个结构PD（肽酶结构域，peptidase domains）和CLD（Collectrin样域，Collectrin-like domain），但ACE2很难在体外稳定获得，常常是与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT1打包一同出现。

西湖大学研究团队给出了大胆假设：这个复合物极有可能稳定住ACE2，并通过共表达的方法，能够获得优质稳定的复合物，就构成了上面这种X形状。

在确定了ACE2的这种特殊存在形态后，就在冷冻电镜下解析了它的三维结构：

图中的分辨率是2.9埃。“埃”（符号Å）是计量光波长度和分子直径的单位，一个“埃”是0.1纳米。

而整个ACE2的结构，长这样：

从给出的这些图片资料可以看出，ACE2以二聚体形式存在，同时具有开放和关闭两种构象变化，但两种构象均含有与冠状病毒的相互识别界面。

当然，ACE2只是新冠病毒感染人体细胞过程中的一部分，其关键在于新冠病毒的S蛋白与ACE2蛋白的结合。

因此搞清楚新型冠状病毒S蛋白的结构，以及它与ACE2之间的相互作用，是需要进一步研究的重要方向。

西湖大学团队称，这一研究发现为进一步解析全长ACE2和新冠病毒的S蛋白复合物的三维结构奠定了基础。

在他们看来，这个工作本身为理解新冠病毒侵染细胞，提供了很多有趣的线索。比如：

ACE2的二聚体与新冠病毒S蛋白的三聚体，是否可以发生更高层级的交联，从而促进病毒与宿主细胞膜的融合或者内吞？

之前有研究表明ACE2的胞外区如果被切割，将会更有效地促进冠状病毒的侵染，但是ACE2与B0AT1的复合物结构显示，B0AT1的存在有可能阻碍蛋白酶靠近这个切割位点，这是否解释了：病毒侵染症状主要发生在没有B0AT1的肺部？

西湖大学团队成果

这篇论文一共5位作者，第一作者和通讯作者，都来自西湖大学浙江省结构生物学研究重点实验室，由西湖大学创办校长施一公担任主任，而且作者都与现普林斯顿大学教授颜宁有极大渊源——众所众知，西湖大学校长施一公与颜宁教授是科学届的知名师徒。

本次研究中，第一作者是鄢仁鸿（下图左），是西湖大学生命科学学院博士后。本科就读于山东大学，博士师从颜宁教授。

毕业之后前往西湖大学从事博士后研究工作。（颜宁教授透露，他毕业博士之后，因为不想异地恋，所以没出国。）

通讯作者名为周强（上图右），黑龙江齐齐哈尔人。2000年考入清华大学，攻读学士学位之后，又师从隋森芳院士攻读博士学位。

博士毕业后继续留实验室从事博士后研究工作，2015年博士后出站后在清华大学医学院颜宁教授课题组任副研究员。

2019年初加盟西湖大学担任西湖学者、特聘研究员，开展独立研究工作。

值得一提的是，这也是西湖大学的首篇疫情相关的研究。

自西湖大学谋篇筹建以来，就明确以小而精的高水平研究型大学为目标，外界也有“中国加州理工”的期望。

西湖大学可追溯至2015年3月，其时施一公、陈十一、潘建伟、饶毅、钱颖一、张辉和王坚7位学术知名人士向国家提出希望申办一所具有中国特色的、新型机制的国际化高水平研究型大学。

随后，他们组成了西湖大学筹办委员会，并注册成立杭州市西湖教育基金会，作为西湖大学的举办方。

2016年12月，浙江西湖高等研究院正式成立，作为西湖大学办学的依托主体和前身。

2018年4月，西湖大学获批设立，成为中国第一所社会力量创办的大学，学校办学经费来源主要为举办者出资、办学收入、竞争性科研项目经费及人才政策支持经费和政府扶持资金等。

2018年10月20日西湖大学正式成立之时，就已经筹资35亿元，建造了66亩校园，聚集了68位科学家和139位博士生。

人才济济，也产出了诸多研究成果。

成功解析新冠病毒细胞受体的空间结构，也算是其最新代表，为新冠病毒疫情抗击，贡献了关键性一击。

最后，附上论文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1.full.pdf

参考链接：

https://mp.weixin.qq.com/s/WoYgx3wejD9f9mSVj9q7KQ